남녀 소아에서 ACE I/D 유전자 다형성에 따른 나트륨 섭취와 비만도의 상관성 연구

Abstract

“2005년도 국민건강영양조사의 청소년 건강행태 온라인 조사”에서는 현재 우리나라의 소아 및 청소년의 비만율이 1998년에서 2005년도까지 7년 사이에 약 2배 정도 증가하였다고 보고하였다. 비만은 어느 연령에서나 발생하지만 비만발생 시기가 빠르고, 비만 정도가 심할수록 성인비만, 대사증후군(고혈압, 당뇨, 비만, 이상지혈증), 뇌혈관성 질환으로 조기 이환되기 때문에, 소아기의 비만관리는 성인병의 조기 관리를 위해 중요하다. 비만을 일으키는 원인에는 30%가 유전적 요인, 40-60%가 환경적 요인, 10-20%가 문화적 요인이 있다. 그 중, 문화적인 측면에서 고지방, 고육류, 가공식품의 섭취로 인한 식습관 때문에 짜고, 기름진 음식섭취 빈도가 증가하였다. 이는 2006년 통계청 자료에서 성인 고혈압, 당뇨병, 고지혈증의 사망률의 주요 원인으로 보고되었다. 2005년 국민건강영양조사 결과, 1인 1일 나트륨 섭취량은 WHO가 권고하는 소금 5g 분량의 약 2.5배로 OECD 국가 중 나트륨 섭취가 가장 높았다. 나트륨의 섭취는 Renin, Angiotensin(AT), Aldosteron, Angiotensin converting enzyme(ACE)로 구성된 RAAS 기전을 통해 대사되며, RAAS는 지방 조직 및 다른 여러 기관에서 나타나 지방세포의 분화와 혈압 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이 중, ACE는 AT1을 AT2로 전환시키며 AT1 receptor와 결합하여 preadipocyte를 지방세포로 전환시키고, 지질합성을 증가시켜 지방세포에 저장 되거나 aldosterone의 분비를 자극하여 나트륨 재흡수를 촉진하여 혈압을 높힌다. 반면, AT2는 AT2 receptor와 결합 시 AT1 receptor와 반대의 기능을 하며, 이들을 통하여 feedback을 유지하게 된다. ACE I/D 유전자 다형성은 16번 intron 부위에 287bp의 반복 염기 서열의 포함 여부에 따라 Insertion(I) allele wild type과 Deletion(D) allele mutant type이 존재한다. ACE 유전자의 다형성에 따라서 혈중 ACE 농도는 최대 50%까지 변화하는 것으로 알려졌는데, 일반적으로 mutant type인 D allele를 가진 사람이 I allele를 가진 사람보다 더 높게 나타났다. 특히 D allele는 ACE 농도가 증가하는 것과 관련되어, 심혈관 질환의 유전적 위험 요인뿐 아니라, 복합적으로 비만, 인슐린 저항성과 관련이 있는 것으로 알려졌다. 따라서, 남녀 소아를 대상으로 ACE I/D 유전자 다형성에 따른 나트륨섭취와 비만도의 상관성을 증명하고자 한다. 연구의 결과는 다음과 같다. 1. 대상자 1,260명 중 각각 남아가 50.2%(n=633), 여아 49.8%(n=627)이었다. 비만도, BMI, 뢰러지수, 허리둘레, 혈압, HDL, 공복혈당, HOMA-IR에서 남아가 여아에 비해 유의적으로 높게 나타난 반면, TC, TG, LDL은 여아가 남아에 비해 유의적으로 높게 나타났다. 열량 영양소, 비타민, 지방산 등의 영양소와 무기질 특히 나트륨과 칼륨의 섭취량은 남아가 여아에 비해 유의적으로 높았다. 2. 남녀 소아에서 나트륨 섭취량을 3분위로 나뉘었을 때, 1분위군, 2분위군, 3분위군의 나트륨 섭취가 각각 <3.19g, 3.19-3.86g, >3.86g(남아: <3.33g, 3.33-3.97g, >3.97g, 여아: <3.09g, 3.09-3.69g, >3.69g)였다. 전체 대상자에서 이완기 혈압은 2분위 나트륨 섭취군에서 가장 높은 반면, TG는 1분위 나트륨 섭취군에서 유의적으로 높았고, 공복 혈당은 1, 2분위 나트륨 섭취군에서 유의적으로 높았다. 에너지, 식이섬유, 단백질, 총 지방산, 다가 불포화지방산, 콜레스테롤, 칼륨, Na/K의 섭취량은 3분위 나트륨 섭취군에서 유의적으로 높았다. 남아에서 HDL은 1 분위 나트륨 섭취군에서, 인슐린, HOMA-IR, 공복혈당은 2 분위의 나트륨 섭취군에서 다른 나트륨 섭취 군에 비해 유의적으로 높았다. TC, LDL, adiponectin 은 3 분위의 나트륨 섭취군에서 다른 나트륨 섭취 군에 비해 유의적으로 높았다. TNF-α는 3 분위의 나트륨 섭취군에서 가장 높았으나 유의적인 차이는 없었다. 여아에서 공복혈당은 1분위와 2분위수의 나트륨 섭취군에서 3분위의 나트륨 섭취군에 비해 유의적으로 높았고, 비만 지표들과 이완기 혈압은 2분위의 나트륨 섭취군에서 다른 섭취군에 비해 유의적으로 높았다. 3. 비만도 120% 이상, BMI 기준 85th 수치 이상, 뢰러지수 140 kg/㎠X10^(7) 이상을 비만 그룹으로 분류하였을 때, 비만 그룹의 빈도 분포는 각각 비만도 기준으로 남아가 17.5%, 여아가 12.1% 포함되었고, BMI 기준에서는 남아가 18.6%, 여아가 14.5%, 뢰러지수 기준에서는 남아가 36.3%, 여아가 28.4%로 나타나, 뢰러 지수에 따른 비만 아동의 빈도 분포가 다른 기준에 비하여 높았다. 남아와 여아의 3가지 비만 판정기준에서 정상 아동이 비만 아동에 비해 HDL이 유의적으로 높았고, 반면 TC, TG, TG/HDL, LDL, 공복혈당, 인슐린, HOMA-IR은 비만 아동이 정상 아동에 비해 유의적으로 높았다. BMI와 뢰러 지수로 분류하였을 때, 여아에서 adiponectin은 정상 아동이 비만 아동에 비해 유의적으로 높았다. 4. ACE I/D 유전자 다형성의 빈도는 wild type인 II 형이 39.1%, hetero type인 ID형이 45.6%, mutant type인 DD 형이 15.3%였다(I allele; 0.619, D allele; 0.381). 이는 일본인, 중국인과 같은 동양인의 상대 빈도수와는 비슷한 결과이나, caucasian에 비해서는 wild type이 많고, mutant type이 적다. ACE 농도는 ACE I/D 유전자 다형성에 따라서 II wild type, ID hetero type, DD mutant type 순으로 유의하게 높아졌고, allele에 따라서는 D mutant type에서 I wild type에 비해 유의적으로 높았다. 5. 비만 유무와 ACE I/D allele, genotype의 상대빈도 사이에서는 유의적인 차이가 없었다. 그러나 정상인 I, D 그룹, 비만인 I, D 그룹 총 4 그룹으로 분류해 보았을 때, 유의적인 차이가 있었다. ACE 농도는 D allele를 가진 정상인 그룹에서 유의하게 가장 높았으며 I allele를 가진 비만 그룹에서 ACE 농도가 유의하게 가장 낮았다. 남아에서, D allele를 가진 정상인 그룹과 비만인 그룹에서 ACE 농도가 유의적으로 가장 높았고, I allele를 가진 정상과 비만인 그룹에서 유의하게 가장 낮았다. 여아에서, D allele를 가진 정상 그룹에서 다른 그룹에 비해 ACE 농도가 유의하게 가장 높았다. 비만의 유무에 따라 ACE I/D allele 별로 비교분석한 결과, 정상인 남아 내에서 adiponectin 농도는 D allele가 I allele에 비해 유의하게 낮았고, TNF-α는 D allele가 I allele에 비해 높았으나 유의적인 차이는 없었다. 6. ACE I/D allele에 따라 비만의 위험 요인들 간의 상관관계를 분석한 결과, 남아와 여아에서 allele에 관계없이 비만도, 허리둘레, 혈압, TG/HDL의 비율과 양의 상관관계를 나타냈다. 남아에서 adiponectin은 I allele에서 혈압, TG/HDL의 비율과 음의 상관관계를 보였다. 여아에서 혈압은 D allele에서 나트륨 섭취량과 양의 상관관계를 나타냈다. D allele를 가진 남아에서 나트륨 섭취량이 증가할수록 TNF-α의 농도가 유의적으로 증가하였으나, I allele를 가진 남아에서 칼륨 섭취량과 양의 상관관계를 나타냈다. 나트륨의 섭취량에 따라서 남아의 I allele와 D allele는 ACE 농도와 양의 상관성을 나타내며, 여아에서는 I allele가 양의 상관성을, D allele에서는 음의 상관성을 나타내, D allele에서 남아와 여아의 다른 경향을 볼 수 있었지만, 유의성은 없었다. 7. 생화학 인자와 영양소 인자의 3분위수와 ACE I/D allele에 따라 그룹을 나누었을 때 비만 위험에 미치는 영향은 다음과 같다. D allele를 가진 남아에서 adiponectin 2분위 그룹은 1분위의 I allele 그룹에 비하여 비만 위험도가 0.42배 감소하였고, 수축기 혈압과 이완기 혈압의 3분위 그룹은 1분위의 I allele 그룹에 비하여 비만 위험도가 각각 유의적으로 4.88배, 5.25배 증가하였다. D allele를 가진 남아에서 나트륨 섭취량의 2분위 그룹은 1분위의 I allele 그룹에 비하여 비만 위험도가 1.96배 증가하였다. 본 연구 결과, 남아에서는 I allele와 D allele에서 모두 나트륨 섭취가 증가할수록 ACE 농도가 증가하였지만, D allele가 I allele에 비해 ACE 농도가 유의적으로 높았다. 이것은 선행 연구에서 D allele를 가진 사람이 I allele를 가진 사람보다 ACE 농도가 더 높게 나타난 것과 일치된 결과였다. 남아에서, 비만판정 기준인 비만도, BMI, 뢰러지수가 D allele에서 I allele에 비해 높게 나타났으나 유의적인 차이는 없었지만, D allele에서 나트륨 섭취가 증가할수록 TNF-α 농도가 증가하였다. 정상인 남아에서 D allele가 I allele에 비해 adiponectin의 농도가 유의적으로 낮았고, D allele를 가진 남아에서 adiponectin 2분위 그룹은 1분위의 I allele 그룹에 비하여 비만 위험도가 0.42배 감소하였다. 선행 연구에서 지방세포에서 분비된 adiponectin은 지질 축적을 억제하고, 비만에서 더 낮은 adiponectin 수치가 보고되었다. 따라서, adiponectin은 남아에서 비만도에 따른 특이적 관련성은 나타나지 않았으나, 정상인 남아에서 D allele에 의해 adiponectin의 낮은 수준을 예측 할 수 있었고, adiponectin의 2분위수를 기준으로 D allele의 비만 위험도를 감소시키는 borderline을 알 수 있었다. 이상의 결과로 보아, ACE I/D 유전자 다형성의 D allele를 가진 남아에서 ACE 농도 증가, 나트륨 섭취 증가, adipokine인 adiponectin의 농도 감소, TNF-α의 농도 증가와 관련성이 있었다. 이 같은 ACE D allele와 비만과의 관련성은 여아에서는 나타나지 않았으나 남아에서는 확실히 알 수 있었다. 앞으로 나트륨 섭취량에 따른 다른 추가적인 adipocytokine의 영향을 분석하여 성인에서도 남녀 차이가 나타나는지 확인해야 할 것으로 사료된다.|Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) is a key enzyme of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS). Contrast to the role of RAAS in kidney, the local RAAS in adipose tissue devorted to the regulation of fat metabolism and differentiation of adipocytes. ACE may be involved in obesity-related metabolic syndrome. 1260 elementary school boys and girls were participated in the finding of the relationship among anthropometrics, biochemistry on serum lipid profiles, insulin resistance ralated profiles and obesity degree according to ACE gene polymorphism. Therefore, the purpose of this study is to know the correlation on sodium intakes and obesity degree according to ACE I/D Polymorphism in Male and Female children. The results of this study were as following ; 1. The obsity index, BMI, RI, waist circumferencem(WC), FBS, energy nutrient, mineral, vitamin, fatty acid intakes was significantly higher boys than girls. TC, TG, LDL level was significantly higher girls than boys. 2. TC, LDL, adiponectin was significantly higher high-Na intakes group than others in boys. HDL was significantly higher low-Na intakes group than high-Na and medium-Na intakes group in boys. FBS was significantly higher high-Na intakes group than others in girls. DBP was higher medium-Na intakes group than others in girl. 3. The distribution of obesity prevalence was 14.8% in obesity index (Boys 17.5%, Girls12.1%). The HDL level was significantly higher normal subject than obesity subject. But TC, TG, TG/HDL, LDL, FBS, Insulin, HOMA-IR was significantly higher obesity subject than normal subject. 4. The frequencies of ACE I/D genotype were II type 39.1%, ID type 45.6% and DD type 15.3%(I allele; 0.619, D allele; 0.381). The frequencies of variant types of ACE found in this study was statistically identical to other Korean population studies and Japanese population studies. However the frequencies of ACE II genotype was higher than Caucasian population studies. 5. ACE concentration was significantly the highest ACE D allele and normal group. Adiponectin level was significantly higher I allele group than D allele group in normal boy. TNF-α level was higher D allele group than I allele group, but no significance in normal boy. 6. The adiponectin level and BP, TG/HDL ratio correlated negatively in boy group with I allele. BP and sodium intakes correlated positively in girl group with D allele. The more sodium intake was increased, the more TNF-α level, ACE concentration was increased in boy group with D allele. In conclusion, D allele is related to increase of ACE concentration, increase of sodium intake, decrease of adiponectin level, increase of TNF-α level in boy group. The relation between D allele and obesity did not shows in girl group, but certainly shows in boy group. As conclusion, the studies should consider if there are different results of intaking sodium with additional adipocykine which is affected in between grown male and female.