선택적인 도파민 수용체 활성 리간드 탐색을 위한 Isoxazolylpyrrolidinylpiperazine 유도체의 합성

Abstract

효과적인 항정신병 약물들의 대부분은 도파민 D₃, D₄ 수용체들에 대한 길항제로서 작용한다. 본 연구에서는 도파민 D₃, D₄ 수용체와의 결합친화도에 중점을 두고 설계된 아이소옥사졸피롤리디닐피페라진(피페리딘) 유도체를 합성하였다. 목적 화합물들은 본 공동 연구팀에 의해 잘 확립된 환원 아민화 반응을 이용한 용액상 조합 기술에 따라 합성되었다. 환원 아민화 반응의 한 성분은 building block Ⅰ(피롤리디닐피페라진유도체)으로서 이는 prolinol을 출발물질 protection/ deprotection 반응, PCC 산화반응, 환원아민화 반응을 이용해서 50-60%이상의 수율로 제조될 수 있었다. 조합합성의 다른 성분인 building block Ⅱ(치환된 페닐 아이소옥사졸 알데히드)는 다양한 알데히드들로부터 옥심생성, (3+2)고리첨가 반응, PCC 산화반응을 이용해서 40-50%의 수율로 얻어졌다. 최종적으로 아이소옥사졸 피롤리디닐피페라진 유도체들의 조합합성은 NaBH(OAc)₃.을 이용하여 building block Ⅰ과 building block Ⅱ와의 환원 아민화함으로써 이루어졌다. 이 때 분자모형에서 아민기 (피페라진 또는 피페리딘)는 HCl 염으로서 생성물들의 침전을 통해 반응 혼합물로부터 생성물들의 분리와 간단한 정제를 가능케함으로써 이러한 용액상 조합 전략에 중요하였다. 이러한 방법으로, 6종의 알데히드와 9종의 아민을 가지고 6×9의 조합을 통해 알킬 길이가 1 (n= 1)인 라이브러리를 구축하였으며 (Figure 10), 이 화합물들의 도파민 D₃, D₄ 수용체에 대한 생체외 결합친화도가 측정되었다. 합성된 유도체들 중 화합물 SOSY-10706와 SOSY-10204가 각각 D₃, D₄ 수용체에 대하여 가장 좋은 결합친화도를 나타내었다 (SOSY-10706 : % Inhibition 100, IC_(50) 0.22 μM, SOSY-10204 : % inhibition 84, IC50 1.2 μM).|Most effective antipsychotic drugs act as antagonists for dopamine D₃, D₄ receptors. In these studies, isoxazolepyrrolidinylpiperazine derivatives, designed focusing on the for binding affinity dopamine D₃, D₄ receptors , synthesized. Desired products were synthesized through the solution-phase combinatorial technique employing reductive amination established by co-work team . Building block Ⅰ, one component of the reductive amination process, was prepared from prolinol, as starting material, using protection/deprotection reaction, PCC oxidation, reductive amination in 50-60% overall yields. Building block Ⅱ, the other component of the reductive amination process, was obtained from various aldehydes through oxime formation, (3+2) cycloaddition, and PCC oxidation in 40-50% overall yields. The combinatorial synthesis was accomplished by reductive amination of the prepared builing blockⅠ with building blockⅡ using NaBH(OAc)₃. The amine functionality (piperazine or piperidine) in the scaffolds was important to this solution-phase combinatorial strategy as it allowed an easy purification and isolation of the products from the reaction mixture through precipitation of the products as HCl salts. In this way, we have constructed a library of alkyl chain length of 1 (n= 1) by 6×9 combination with six aldehydes and nine amines (Figure 10), these compounds were evaluated in vitro for dopamine D₃, D₄ receptors binding affinity. Among these compounds, compound SOSY-10706 and SOSY-10204 showed the best D₃, D₄ receptor binding affinities. (SOSY-10706 : % Inhibition 100, IC_(50) 0.22 μM, SOSY-10204 : % inhibition 84, IC_(50) 1.2 μM).