샘플의 특성값에 따른 분자 상호작용 추출을 위한 유전자 네트워크 분석

Abstract

본 연구는 유전자 네트워크 분석에 기초하여 샘플의 특성값에 따른 유전자 상호 작용을 추출하고 대량 대규모 유전자 네트워크를 해석하는 통계적 방법론을 제안하였다. Varing coefficient model을 이용하여 sample specific 유전자 네트워크를 추정하였다. 이후 제안한 통계량 Change of Regulatory Effect with Jaccard Index와 제안한 순열 검정법을 이용해 샘플의 특성값에 따라 유의미하게 변화하는 유전자 상호작용을 추출하였다. 새로운 통계량은 네트워크 구조의 유사성과 상호작용의 영향을 종합적으로 고려하였다. 새로운 순열 검정법은 균일 분포를 통해 생성된 순열 데이터를 토대로 순열 통계량을 계산한다. 제안한 통계적 방법론에 기초하여 급성 골수성 백혈병의 항암제 midostaurin에 대한 감수성의 변화에 따라 유의하게 달라지는 유전자 상호작용 추출을 시도하였다. 검정 대상으로 resistant와 sensitive cell line에서 추출된 subnetwork를 선정하였다. 분석 결과, resistant cell line과 sensitive cell line의 두 네트워크는 동일한 유전자 목록을 공유하고 있지만 네트워크 구조에서 큰 차이를 보였다. Resistant cell line의 네트워크에 존재한 hub gene (CD53, MT1G, ANXA10 등)이 sensitive cell line의 네트워크에서는 그의 상호작용이 손실되었음이 확인되었다. 반대로 sensitive cell line에서 존재한 hub gene(BLNK, ANKRD1, NRN1 등)이 resistant cell line의 네트워크에서 상호작용이 손실되었음이 확인되었다. 본 연구를 통해 항암제 감수성이 변화하는 환경에서 분자 상호작용을 이해하고 정밀 의료와 맞춤 의료 분야의 새로운 치료타겟과 biomarker를 발굴할 가능성을 제시함으로서 의의를 가진다. 그러나 성능 평가가 실시되지 않았다는 것을 한계점으로 들어 향후 연구 과제로 Monte Carlo Simulation을 사용한 성능 평가와 개선이 필요하다.|This study aimed to identify differentially regulated gene networks under varying conditions of a characteristic of cell lines, especially anti-cancer drug resistance specific molecular interplays identification. We consider anti-cancer drug of Acute Myeloid Leukemia (i.e., midostaurin) and its sensitivity was used to a characteristic of cell lines. We then estimate the midostaurin sensitivity-specific gene networks and performed differential gene network analysis. To identify differentially regulated gene networks under varying conditions of the midostaurin sensitivity, we developed a novel statistic to describe the gene networks based on not only regulatory effects between genes, but also node structures. Thus, we can effectively describe the gene networks based on comprehensive information. We also developed a statistical test to access significance of the change of the gene regulatory system. In our strategy, the permuted cell line characteristic is generated from uniform distribution and then we estimate permuted cell line characteristic specific gene networks based on the randomly generated modulator. For the permutation gene networks, the developed statistic is computed. By comparing the permutation and ordinary statistics, we compute p-value to measure the significance of the change in networks. We applied our strategy to identify differentially regulated gene network under varying condition of midostaurin sensitivity. Our strategy revealed that the midostaurin sensitive and resistant gene networks show considerably difference gene regulatory systems. In particular, the sensitive specific gene network displayed more dense and complex network structures, while the molecular interplays become weaker and were disappeared in the resistant specific network. The identified midostaurin sensitive and resistant-specific molecular interplays can be considered as potential markers to understand mechanism of AML and of acquired midostaurin resistance. We expected that the proposed strategy will be a useful tool to uncover new biomarkers and therapeutic targets for overcoming cancer cell resistance.