베체트병에서의 TNFA, TNFB와 TNFRs의 유전자 다형성

Abstract

종양괴사인자 (Tumor necrosis factor)는 주요한 pro-inflammatory 사이토카인으로 대식세포 활성화, 세포자살과 같은 다양한 면역기능을 갖고 있어 만성 염증성 질환인 베체트병을 비롯한 여러 염증 질환에서 연구가 되고 있다. 종양괴사인자 발현은 염증반응에서 증가되고, 종양괴사인자 수용체는 종양괴사인자와 결합하여 염증성 유전자의 활성과 특정 유전자를 억제한다. 베체트 환자에서는 종양괴사인자와 수용성의 종양괴사인자 수용체의 농도가 증가되어 있다. 최근 항-종양괴사인자 항체가 베체트병 치료제로 사용되고 있어, 베체트병 환자의 종양괴사인자와 종양괴사인자 수용체 유전자의 발현 조절 부위의 염기 변이를 게놈 DNA에서 분석하게 되었다. TNFA 변이형 대립인자 -1031^(*)C (P = 0.026, OR = 1,4), -863^(*)A (P = 0.006, OR = 1.5), 야생형 대립인자 -308^(*)G (P = 0.014, OR = 1.8)와 그들의 동질접합체는 베체트환자에서 건강인에 비해 높은 비율로 나타났다. 또한 이러한 대립인자는 베체트환자의 주 증상인 구강궤양, 피부병변, 외음부궤양, 안병변과 관절염에서 역시 높은 빈도로 나타났다. TNFA -376G>A 변이형은 환자와 건강인에서 모두 발견되지 않았고 TNFA -857C>T, -238G>A, TNFB +252A>G 그리고 TNFRSF1A -383A>C 빈도는 베체트병 환자군과 건강인 사이에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 TNFRSF1B 196R/R 은 베체트환자에서 건강인에 비해 0.3배정도 낮은 빈도로 나타났다. 그러나 이는 대립인자 빈도나 증상별로 나누었을 때는 통계적으로 유의한 수치가 나타나지 않았다. PHASE program으로 추정된 TNFA -1031^(*)C-863^(*)A-857^(*)C -308^(*)G-238^(*)G 일배체형은 베체트환자에서 건강인에 비해 1.6배 정도의 높은 비율로 나타났고 TNFA -1031^(*)T-863^(*)C-857^(*)C-308^(*)A-238^(*)G 일배체형은 0.6배의 비율로 나타났다. 이러한 일배체형들은 대립인자와 마찬가지로 구강궤양, 피부병면, 외음부궤양, 안병변과 관절염을 동반한 베체트환자에서 역시 비슷한 비율로 나타났다. 즉 TNFA -1031^(*)C, -863^(*)A, -308^(*)G 대립인자를 포함한 일배체형은 베체트병 환자군에서 정상인보다 유의하게 높았으며, 반대로 이러한 대립인자를 포함하지 않은 일배체형은 정상인에 비해 낮게 나왔다. 결과적으로 TNFA -1031^(*)C, -863^(*)A, -308^(*)G 대립인자는 베체트병의 위험도 증가와 연관이 있고, TNF-α의 발현 증가와 관련이 있는 TNFA 프로모터 조절부위의 변이와 전사인자의 결합은 베체트병의 감수성을 높이는데 기여한다고 본다.|The etiology of Behcet’s Disease (BD) is uncertain, cytokines play a pathologic role in the development of BD. Tumor necrosis factor (TNF) is an important pro-inflammatory cytokine which has multiple functions in the immune response, activation of macrophages and apoptosis. TNF elevated in patients with active BD, also polymorphisms of TNFA and TNFB gene have been known to be associated with altered TNF secretion. It seems that such interactions between transcription factor and SNPs provide significant information for understanding the allele-specific modulation of the TNF-α expression. The biological activities of TNF are mediated through the two distinct receptors: the 55-kDa TNF receptor 1 (TNFR1, TNFRSF1A) and the 75-kDa TNF receptor 2 (TNFR2, TNFRSF1B). TNF receptors are part of the TNF pathway and might be implicated in the pathogenesis of BD. Increased levels of sTNFR2 have been reported in the blood of patients with BD. This study has focused on the association between TNFA, TNFB, TNFRSF1A and TNFRSF1B polymorphisms and the corresponding TNFA haplotypes and BD risk. 259 BD patients and 379 controls were genotyped for the -1031T>C, -863C>A, -857C>T, -376G>A, -308G>A and -238G>A polymorphisms of the TNFA gene, TNFB +252A>G, TNFRSF1A -383A>C and TNFRSF1B 196M>R by PCR-RFLP method. TNFA -1031^(*)C, -863^(*)A and -308^(*)G alleles were associated with an increased risk for BD (P = 0.026, OR = 1.4; P = 0.006, OR = 1.5; P = 0.014, OR = 1.8, respectively). The TNFA -376G>A was not polymorphic in the Korean population and no associations were found among TNFA -857C>T, -238G>A, TNFB +252A>G and TNFRSF1A -383A>C with BD. Whereas the TNFRSF1B 196R/R was significantly lower in BD patients than in controls (P = 0.036, OR = 0.3). The TNFA haplotype -1031^(*)C-863^(*)A-857^(*)C-308^(*)G-238^(*)G was associated with a 1.6 fold increased risk of BD, whereas the TNFA haplotype -1031^(*)T-863^(*)C -857^(*)C-308^(*)A-238^(*)G with a 0.6 decreased risk of BD. In conclusion, the TNFA -1031^(*)C, -863^(*)A and -308^(*)G alleles and their homozygote were found to be associated with BD. These results demonstrate that polymorphisms and the corresponding haplotypes in TNFA promoter response elements may have some transcription effect on the etiopathogenesis of BD.