도파민 수용체 기능 조절 리간드 도출을 위한 isoxazolylpiperidinylpiperazine 화합물 합성

Abstract

GPCR은 생체 내에서 다양한 생리 또는 병리현상을 매개하는 과정에서 중추적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 그 중 도파민은 뇌에서 신경전달물질로서 역할을 하며 도파민 수용체에 활성을 가진다. 도파민의 전달 시스템에 장애가 생기면 정신분열증 등의 증상이 발병한다. 이 논문에는 이소옥사졸일 피페리딘일 피페라진 화합물들의 설계 및 합성과 도파민 D₃, D₄ 수용체에 대한 생리활성 결과가 기술되어있다. 다양한 이소옥사졸일 피페리딘일 피페라진 유도체들이 설계되었으며 설계된 화합물들은 잘 확립된 환원 아민화 공정에 의하여 building block Ⅰ과 Ⅱ로부터 합성되었다. Building block Ⅰ은 2-피페리딘메탄올로부터 보호, PCC 산화, 환원 아민화와 탈보호의 4단계 반응순서에 의해 제조되었다. 이 같은 방법으로 12종류의 building block Ⅰ 화합물들이 26~41%의 수율로 얻어졌다. 6종류의 building block Ⅱ인 알킬이소옥사졸일 알데히드 유도체들은 알데히드들로부터 옥심생성, 니트릴 옥사이드 고리첨가와 PCC 산화의 3단계 반응 순서를 통하여 29~61%의 수율로 얻을 수 있었다. 환원 아민화 반응을 이용한 building block Ⅰ과 Ⅱ의 짝지움을 통하여 총 30종류의 이소옥사졸일 피페리딘일 피페라진 유도체들이 얻어졌으며 이 화합물들의 도파민 D₃와 D₄ 수용체에 대한 생체외 결합친화도가 측정되었다. 합성된 유도체들 중 화합물 SOSJ-10206과 SOSJ-10103이 각각 D₃ 및 D₄ 수용체에 대하여 가장 좋은 결합 친화도를 나타내었다. (IC_(50) 0.7 and 1.1 μM)|GPCR has been considered to carry out the central role in processes transmitting various physiological or pathological action in a living system. Dopamine acts as a neurotransmitter in brain and is active for dopamine receptor, a kind of GPCR. When delivery system of dopamine has barriers, the outbreak of symptoms such as schizophrenia. In this dissertation are described the design, synthesis and binding activities for dopamine D₃ and D₄ receptors of isoxazolylpiperidinylpiperazine compounds. Various isoxazolylpiperidinylpiperazine derivatives were designed. Designed compounds were synthesized by the well established reductive amination process between building block Ⅰ and Ⅱ. Building block Ⅰ was prepared from 2-piperidinemethanol through a four-step sequence of reactions: protection, PCC oxidation, reductive amination, and deprotection. In this way twelve kinds of building block Ⅰ type compounds were obtained in 26~41% overall yields. Six kinds of alkylisoxazolyl aldehyde derivatives, building block Ⅱ, could be obtained in 29~61% overall yields from aldehydes through a three-step sequence of reactions: oxime formation, nitrile oxide cycloaddition, and PCC oxidation. Final assembly between building block Ⅰ and Ⅱ by combinatorial reductive amination gave total of 30 desired isoxazolylpiperidinyl piperazine derivatives, which were evaluated in vitro for dopamine D₃, D₄ receptors binding affinity. Among these compounds, compounds SOSJ-10206 and SOSJ-10103 showed the best D₃ and D₄ receptor binding activities (IC_(50) 0.7 and 1.1 μM), respectively.