Role of fibroblast growth factor during pre-and peri-implantation

Abstract

배아의 착상과정은 스테로이드 호르몬과 다른 조절인자들의 상호공조에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. Fibroblast growth factor (FGF)는 착상 이후 배 발생과 임신유지에 관여하는 것으로 보고 된 인자로써 착상 전 및 착상과정에서의 기능에 대하여 알려져 있지 않다. DNA microarray 방법을 이용하여 착상 전 후 시기에 발현되는 것으로 동정된 유전자 중 FGFs가 시기 특이적으로 발현되는 것을 알 수가 있었다. 이러한 결과는 FGFs가 착상 이후 배 발달과 관련된 기능이 있을 뿐 아니라 착상 전에도 배 발생과 착상관련 자궁분화에 대한 조절기능이 있음을 의미한다. 본 실험에서는 FGF가 착상 전 후 시기의 배 발생과 착상관련 자궁분화에서의 역할을 알아보고자 nonobeses diabetes(NOD) 생쥐를 사용하였다. NOD 생쥐는 제 1형 당뇨 모델로 널리 사용되고 있으며 본 실험에서는 착상 및 생존 가능한 배아의 비율감소 현상과 기초실험 결과를 이용하여 착상 전 후 배 발생에서 FGF의 역할을 알아 보았다. 당뇨가 유발된 NOD 생쥐 에서 3주 후에 생식주기가 나타나지 않고 비발정시기 상태가 지속적으로 유지되었다. 이러한 생식주기의 변화는 당뇨발병에 의해 성스테로이드 호르몬 분비가 원활히 진행되지 않음을 의미한다. 하지만 당뇨 유발 후 인슐린에 의해 생식주기가 정상군에서처럼 회복되었다. 당뇨유발 3주된 NOD 생쥐가 과배란에 유도에 반응하여 배란하는 난자의 수가 유의하게 감소하였다. 그러나 인위적으로 성스테로이드 호르몬을 이용하여 임신 가능 조건을 유지한 상태에서 탈락막 신호를 주게 되면 탈락막 반응이 유도되었다. 그러나 대조군에 비해 반응정도가 미미하였다. FGFs와 FGFRs은 대조군과 당뇨유발 NOD생쥐의 착상 전 후 배아와 자궁에서 모두 발현하였다. 그러나 임신시기 및 탈락막 반응 유도 후 시간특이적으로 특정 FGFs와 FGFRs의 발현증감을 보였다. 인위적 조건을 유지한 상태에서 탈락막 반응을 유도한 당뇨유발 NOD생쥐 자궁에서는 탈락막 반응 특이적 FGFs또는 FGFRs발현을 탐지 하였다. 위의 결과를 바탕으로 당뇨 유발 NOD생쥐 자궁의 탈락막 반응성의 감소가 특정FGF의 발현과 그 수용체의 발현 정도 변화에 의한 것이며 또한 이러한 변화가 착상 이후 유산율의 증가에도 관여할 것으로 추정 할 수 있다.|The process of embryo implantation is highly controlled by the coordinated action of the steroid hormones and other regulation factors. FGF has many roles for maintain the pregnancy and it has been suspected as a regulator for embryo implantation. To know the roles of FGFs in embryo implantation, we used nonobese diabetic (NOD) mouse. NOD mice are one of the best-studied animal models for type 1 diabetes mellitus as it spontaneously develops the disease and has developmental abnormalities, such as diminished rates of implantation and viable embryos, and structural changes in the reproductive organs. Specific pattern of estrus cycle observed in normal mice was destroyed time-dependently after outbreak of diabetes mellitus (DM) with hyperglycemia. From 3 wks after outbreak of DM, estrus cycle became irregular, and finally stopped the rhythmical change and kept the diesturs stage. However insulin treated-NOD mouse did not change estrus cycle. In these DM mice, decidual response did not induced by trauma under the artificially maintained hormonal levels. FGFs and FGF receptors were detected spatiotemporally in pregnant uteri of various physiological conditions in control pregnant mice. FGFs also identified in the periimplantation stage embryos. The spatiotemporal expression of FGFs and FGF receptors were abolished in the DM uteri under the condition of artificially induced decidual signal. From these results, it is suggested that FGFs-mediated signals may involved in control of embryo implantation and uterine responsibility.