Polymorphisms of Natural Killer Cell Receptor NKG2-A, -C and CD94 genes in Behcet’s Disease

Abstract

자연살해세포 (Natural Killer cells; NK cells)는 세포막의 다양한 수용체로부터 외부의 신호를 받아 표적 세포 주변으로 싸이토카인을 불러 모으거나 표적 세포를 직접 자연살해, 또는 그 기능을 억제하여 염증반응을 조절하는 내재 면역의 중요 구성 세포로, CD94/NKG2-A 수용체는 억제신호를, CD94/NKG2-C 수용체는 활성신호를 자연살해세포 내로 전달한다. 베체트병은 전신 복합적 만성 염증성 질환으로, 자연살해세포의 활성도가 건강인에서보다 베체트병 환자군에서 저하되었으며 비정상 자연살해세포 수용체가 베체트병 환자군에서 발현되었다. 이 논문에서는 자연살해세포의 세포독성 기능을 억제하는 CD94/NKG2-A 수용체 유전자와 활성 CD94/NKG2-C 수용체 유전자의 단일염기다형성을 베체트병 환자군과 연관하여 분석하였다. NKG2-A c.-4258C>G, c.284_67-62del, c.338-90A>G, c.1077C>T, NKG2-C c.305C>T, CD94 c.-134A>T의 여섯 부위의 단일염기다형성을 실험하였다. NKG2-A, -C와 각각 헤테로다이머를 이루는 CD94 유전자의 5'UTR에 있는 c.-134*A allele은 베체트병 환자군에서 건강인보다 통계적으로 유의하게 높은 빈도를 나타냈다 (P = 0.021, OR = 1.3, 95% CI = 1.04 - 1.58). NKG2-A의 프로모터부위에 있으며 자연살해세포의 세포독성을 높인다고 알려진 c.-4258*G allele (P = 0.015, OR = 1.3, 95% CI = 1.05 - 1.60)과, NKG2-A의 인트론 4에 있는 c.338-90*A allele (P <.0001, OR = 1.9, 95% CI = 1.47 - 2.33)은 베체트병 환자군에서 건강인보다 통계적으로 유의하게 높은 빈도를 나타냈다. 특이하게도 NKG2-C c.305*T allele은 안병변을 가지거나 (P <.0001, OR = 2.1, 95% CI = 1.61 - 2.75) 류마티즘 증상을 가진 (P = 0.003, OR = 1.8, 95% CI = 1.22 - 2.68) 베체트병 환자군에서만 유의하게 높은 빈도를 나타냈다. NKG2-A와 NKG2-C, CD94의 SNP간의 linkage는 보이지 않았으며, risk SNP간의 combined test에서도 특별한 addictive effects는 보이지 않았다. 결과적으로, NKG2-A와 NKG2-C 수용체와 각각 헤테로다이머를 이루는 CD94 유전자의 c.-134A>T 단일염기다형성과 억제 수용체로 작용하는 NKG2-A 유전자의 c.-4258C>G와 c.338-90A>G 단일염기다형성은 베체트병 발병과 연관이 있으며, 활성수용체 NKG2-C 유전자의 c.305C>T 단일염기다형성은 안병변과 류마티즘 증상을 가진 베체트병 환자군에서 그 감수성이 높은 것으로 나타났다.|Natural Killer (NK) cells regulate inflammatory response inducing inflammatory cytokines around the target cells and/or directly killing the target cells by the balance of signals of receptors, inhibitory CD94/NKG2-A and activating CD94/NKG2-C receptors. The expression of abnormal NK cell receptors and the decreased cytotoxic activity of peripheral blood NK cells among patients with Behcet’s Disease (BD). BD is an immune-mediated disease with a multisystemic inflammatory disorder. This study focused on the association between NKG2-A, NKG2-C and CD94 polymorphisms and BD risk. The six SNPs, NKG2-A c.-4258C>G, c.284-67_62del, c.338-90A>G, c.1077C>T and NKG2-C c.305C>T (Ser102Phe) and CD94 c.-134A>T, were genotyped in 345 BD patients and 368 healthy controls. The allele frequencies of NKG2-A c.-4258*G (P = 0.015 OR = 1.3), c.338-90*A (P <.0001, OR = 1.9) and CD94 c.-134*A (P = 0.021, OR = 1.3) were associated with the increased risk of BD and that of NKG2-A c.284-67_62del, c.1077*C and NKG2-C c.305*C were not associated with BD. Interestingly, in BD patients with ocular lesions and arthritis, NKG2-C c.305*T allele were significantly higher than healthy controls (P <.0001, OR= 2.1; P = 0.003, OR = 1.8, respectively). Although it is not yet clear whether these SNPs actually have an effect on BD mostly, these results suggest that NKG2-A c.-4258C>G, c.338-90A>G and CD94 c.-134A>T SNPs are associated with BD.