Piperazinylpropylisoxazoline 유도체의 비대칭 합성

Abstract

영문초록: p. 67-68|선행 연구자에 의하여 합성된 도파민 D_(3), D_(4)의 수용체들에 선택적으로 작용하는 라세미 혼합물 형태의 피페라지닐프로필이소옥사졸린 유도체들 중에서 높은 생리활성을 보이는 화합물, KCH-1094, 1104, 1110을 선택하여 이들의 광학활성 이성질체를 합성하는 연구를 수행하였다. 당 연구실에서 Oppolzer's camphor sultam을 키랄보조기로 사용한 비대칭 1,3-쌍극자 고리첨가 반응 전략에 기초하여 이미 개발한 피페라지닐프로필이소옥사졸?? 유도체들의 비대칭 합성법에 따라 선택된 화합물들의 광학이성질체들을 합성하고자 하였다. KCH-(-)-1094와 이의 거울상 이성질체인 KCH-(+)-1094의 경우에는 개발된 비대칭 합성경로에 따라 순조롭게 합성할 수 있었다. 그러나 KCH-1104와 1110의 경우에는 니트릴 옥시드 고리첨가 단계에서의 낮은 반응성 때문에 효율적으로 합성할 수 없었다. 이들의 합성을 위해서는 1,3-쌍극자 고리첨가 반응 방법의 개선이 요구되었다. 여러 방법을 시도한 결과, cis 형태의 옥심만을 분리하여 옥시모일 클로라이드로 전환하고 이를 염기로 처리하여 니트릴 옥시드를 생성함으로써 acryloyl camphor sultam과 고리첨가 반응하는 방법이 매우 효과적이었다. 따라서 KCH-1104와 1110 시리즈의 광학활성 이성질체들의 합성뿐만 아니라 KCH-(-)-1094와 (+)-1094의 합성을 위한 1,3-쌍극자 고리첨가 반응에도 이 방법을 사용하였다. 또한 고리첨가 생성물을 분리, 정제할 때 컬럼 크로마토그래피로 분리 가능한 용매 시스템을 찾아냄으로써 기존의 재결정 방법보다 훨씬 효과적으로 원하는 비대칭 1,3-쌍극자 고리첨가물을 분리해낼 수 있었다. 결국, 선행 연구자에 의하여 개발된 7-단계 비대칭 합성법을 개선함으로써 피페라지닐프로필이소옥사졸린 광학활성 유도체들인 KCH-(+)-1094, KCH-(-)-1094, KCH-(+)-1110, KCH-(-)-1110을 효과적으로 합성할 수 있었다.|Synthesis of optically active enantiomers of KCH-1094, KCH-1104, KCH-1110, which exhibited the high binding affinity and selectivity for dopamine D_(3), D_(4) receptor over D_(2) receptor among piperazinylpropylisoxazoline derivatives generated as racemates by the previous studies, was studied. KCH-(+)-1094 and KCH-(-)-1094 could be obtained smoothly through the established synthetic route. However, in cases of KCH-1104 and 1110 series, desired products could not be obtained efficiently because of low reactivity in the nitrile oxide cycloaddition step. Therefore, for the synthesis of these compounds, was required a better method for effecting asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Upon examining various methods, an efficient method for effecting the dipolar cycloaddtion was found to be reaction acryloyl camphor sultams with nitrile oxides generated by base treatment of oximoyl chlorides derived from only cis-oximes. Therefore, this method was used for the enantioselective synthesis of KCH-1094 series as well as KCH-1104 and KCH-1110 series. In addition, the separation of diastereomeric mixture of 1,3-dipolar cycloadducts could be performed more efficiently by column chromatography rather than previously used recrystallization. In conclusion, efficient synthesis of KCH-(+)-1094, KCH-(-)-1094, KCH-(+)-1110, KCH-(-)-1110 was carried out by improving already established seven-step sequence of asymmetric synthesis of piperazinylpropylisoxazolines based on asymmetric 1,3-dipolar cycloaddtion using Oppolzer's chiral sultams as chiral auxiliaries.