Human Leukocyte Antigen (HLA) -E and -G polymorphisms in Behçet's Disease

Abstract

Human Leukocyte Antigen (HLA)-E의 세포 표면 발현은 HLA-A, -B, -C, -G 와 heat shock protein 60 (hsp 60) 의 신호 서열 펩타이드와의 결합에 의존한다. 펩타이드와 결합한 HLA-E는 Natural Killer (NK) 세포의 CD94/NKG2A 또는 CD94/NKG2C 수용체와 결합해 NK 세포나 cytotoxic T lymphocyte의 기능을 활성화 하거나 또는 억제한다. HLA-G는 정상 조직세포에서는 발현되지 않고, 건선이나 아토피와 같은 만성 염증성 질병에서 조직 특이적 발현을 하여, NK 세포와 cytotoxic T lymphocyte의 세포 독성 용해 반응을 억제함으로써 항염증 작용을 유도하고, 조직을 보호하는 기능을 한다. 만성염증성질환인 베체트병의 발병과 임상적인 특징별로 HLA-E와 HLA-G 다형성을 BD 환자군에서 분석하였다. 변이형인 HLA-E^( *)010302 대립유전자는 환자군에서 건강인에 비해 1.6배 높은 빈도 (p = 0.001)를 보인 반면, E^( *)0101 대립유전자는 OR 값 0.7로 낮은 빈도를 보였다 (p = 0.002). HLA-E ^(*)010301/ ^(*)010302 유전자형은 환자군에서 건강인에 비해 2.4배 높은 빈도를 보였다 (p = 0.001). 반면 HLA-E ^(*)0101/ ^(*)0101 과 E ^(*)0101/ ^(*)010301 유전자형은 환자군에서 건강인보다 OR 값 0.7로 낮은 빈도를 보였다. HLA-G ^(*)01012, G ^(*)0105N 와 3741_3754ins14bp 대립유전자 빈도는 환자군에서 건강인에 비해 각각 1.7배, 2.0배, 1.5배 높은 빈도를 보였다. HLA-G ^(*)01041/ ^(*)01041, G ^(*)01018/ ^(*)0105N 와 G ^(*)01043/ ^(*)0105N 유전자형의 빈도는 환자군에서 건강인에 비해 각각 2.3배, 4.6배, 6.6배 높게 관찰된 반면, HLA-G ^(*)0101/ ^(*)01041 유전자형은 0.6배 낮은 빈도를 보였다. +14bp/+14bp은 환자군에서 건강인보다 2.5배 높게 관찰된 반면 -14bp/-14bp은 0.65배로 환자군에서 건강인보다 낮게 관찰되었다. HLA-G codon130 (1597 ^(*)delC)과 HLA-E codon 77, 107 사이에서 높은 LD 값을 가졌고 (D' = 0.987 과 0.995), HLA-E와 HLA-G를 함께 분석했을 때, HLA-E ^(*)010302, HLA-G ^(*)0105N 의 빈도가 유의하게 증가했다. (p = 0.052, OR = 6.6). 펩타이드 결합 부위인 α1 domain의 변이 HLA-E ^(*)010302와 HLA-G ^(*)0105N 로 인한 변이 α2 domain을 갖는 HLA-G1, -G4, -G5 이상 HLA-G 분자와 3741_3754ins14bp에 의한 mRNA 불안정으로 인한 낮은 양의 HLA-G, 는 NK cell과 T cell에 억제 신호를 증가시켜 베체트병의 진행에 영향을 줄 것이다.|Behçet's disease (BD) is a recurrent systemic inflammatory disorder caused by the combinations of multiple genetic and environmental factors. Human Leukocyte Antigen (HLA) -E and -G, nonclassical MHC class Ⅰb molecules, both of which have found to inhibit natural killer (NK) and T cell-mediated cytolysis in inflammatory response. The aim of this study was to investigate the association between the polymorphism of HLA-E and HLA-G alleles and risk of BD patients using PCR-RFLP and ARMS-PCR methods among 297 BD patients and 386 healthy controls. The frequency of variant HLA-E ^(*)010302 allele was higher in BD patients than in controls (p = 0.001, OR = 1.6), whereas E ^(*)0101 allele was found in lower frequency in patients than in controls (p = 0.002, OR = 0.7). The frequencies of HLA-G ^(*)01012 and G ^(*)0105N alleles were significantly higher in BD patients than in controls (p = 0.006, OR = 1.7 and p = 0.046, OR = 2.0). In the overall analysis of HLA-E and -G, HLA-E ^(*)010302, HLA-G ^(*)0105N haplotype was significantly increased in BD patients than in controls (p = 0.052, OR = 6.6). These data suggest that both HLA-E and -G polymorphisms have susceptibility in BD and may play an important role in the pathogenesis of BD.