Association between Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP)-2, Matrix Metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 Polymorphisms and Colorectal Cancer

Abstract

Tissue inhibitor of metalloproteinase-2(TIMP-2)는 조직, 혈관, 임파조직에서 MMP-2 효소의 기능을 억제시키고, Metalloproteinase-2(MMP-2)와 MMP-9 은 기저막을 구성하는 Type Ⅳ collagen 과 gelatine 을 분해하여 암세포의 침윤과 전이를 가능하게 한다. 또한 TIMP-2, MMP-2, MMP-9 는 대장암에서 과발현되어 전이와 침윤, 증식, 억제와 관련이 있다고 보고되고 있다. 이 논문에서는 한국인 대장암 환자 347 명, 염증성 대장질환(IBD) 환자 33 명과 건강인 312 명을 대상으로 TIMP-2, MMP-2, MMP-9 유전자의 단일염기다형성과 일배체형을 대장암의 발병 연령, 림프절의 전이 여부, 조직학적 분화도, 혈청 CEA 의 임상적 특징과 연관하여 분석하였다. TIMP-2 -418*G/*G, 303*G/*G (Ser101Ser) 의 동종접합자의 빈도와 TIMP-2 -418G-303G 의 일배체형 빈도는 대장암 환자군에서 건강인보다 통계적으로 유의하게 높았다(p = 0.024, OR = 1.4, 95% CI =1.05 - 1.98; p <.0001, OR = 4.0, 95% CI = 2.67 - 6.02; p <.0001, OR= 2.0, 95% CI = 1.55 - 2.51). 또한 MMP-9 -1562*C/*C 의 동종접합자의 빈도는 대장암 환자군에서 건강인보다 통계적으로 유의하게 높았다(p = 0.026, OR = 1.5, 95% CI = 1.05 - 2.21). 반면에, MMP-2 -1575*G/*G 의 동종접합자의 빈도와 MMP-2 -735C-1575G 의 일배체형 빈도는 대장암 환자군에서 건강인보다 통계적으로 유의하게 낮았다(p = 0.007, OR = 0.6, 95% CI = 0.42 - 0.87; p = 0.002, OR = 0.7, 95% CI = 0.56 -0.88). 그 외 MMP-2 -735C>T 의 단일염기다형성은 대장암 환자군과 건강인에서 그 빈도의 차이가 없었다. 통계적으로 유의한 결과를 보인 TIMP-2 -418G>C , TIMP-2 303G>A , MMP-2 -1575G>A , MMP-9 -1562C>T 의 단일염기다형성과 대장암 환자에서의 임상적 특징과는 통계적으로 유의한 차는 없었다. 또한 TIMP-2 -418G>C , TIMP-2 303G>A , MMP-2 -735C>T, MMP-2 -1575G>A , MMP-9 -1562C>T 의 단일염기다형성은 IBD 환자군과 건강인에서 그 빈도의 차이가 없었다. 결론적으로, TIMP-2 -418*G/*G, TIMP-2 303*G/*G (Ser101Ser)유전자형, TIMP-2 -418G-303G 일배체형과 MMP-9 -1562*C/*C 유전자형은 대장암에서 높은 감수성을 보이며 반면에, MMP-2 -1575*G/*G 유전자형과 MMP-2 -735C-1575G 일배체형은 대장암에서 낮은 감수성을 보인다. 또한 TIMP-2 -418G>C, 303G>A, MMP-2 -1575G>A, MMP-9 -1562C>T 은 대장암 환자군에서의 임상적 특징에 따른 차이가 없었다.|Association between Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP)-2, Matrix Metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 Polymorphisms and Colorectal Cancer Seon Jeong Kim Department of Education Graduate School of Education Sungshin Women’s University Ｔissue inhibitor of metalloproteinase-２ (TIMP-２), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 participate in the degeneration of the extracellular matrix and associated with malignant tumor growth, invasion and metastasis. And these expressions of TIMP-2 , MMP-2 and MMP-9 have been implicated as risk factors for several carcinomas including cancers of colorectal, lung, oral cavity, gastric, prostate, pancreatic and breast. Thus, this study analyzes the 5 SNPs of at the promoter and exon regions of the TIMP-2, MMP-2 and MMP-9 genes in colorectal cancer patients. A total of 347 patients with colorectal cancer, 33 patients with inflammatory bowel disease (IBD) and 312 healthy controls were included in this case-control study. The genotyping of TIMP-2 -418G>C, TIMP-2 303G>A , MMP-2 -735C>T, MMP-2 -1575G>A and MMP-9 -1562C>T was done using the PCR-RFLP method. The homozygous TIMP-2 -418*G/*G and 303*G/*G (Ser101Ser) genotypes,and haplotype of TIMP-2 -418G-303G were significantly higher in colorectal cancer patients than in healthy controls (p = 0.024, OR = 1.4, 95% CI = 1.05 - 1.98; p <.0001, OR = 4.0, 95% CI = 2.67 - 6.02; p <.0001, OR = 2.0, 95% CI = 1.55 - 2.51, respectively). And the homozygous MMP-9 -1562*C/*C genotype was significantly higher in colorectal cancer patients than in healthy controls (p = 0.026, OR = 1.5, 95% CI = 1.05 - 2.21). While, the homozygous MMP-2 -1575*G/*G genotype and haplotype of MMP-2 -735C-1575G were significantly lower in colorectal cancer patients than in healthy controls (p = 0.007, OR = 0.6, 95% CI = 0.42 - 0.87; p = 0.002, OR = 0.7, 95% CI = 0.56 -0.88, respectively). No significant association between the TIMP-2 -418G>C , TIMP-2 303G>A , MMP-2 -1575G>A and MMP-9 -1562C>T genotypes and the age, lymph node metastasis, differentiation, PRCEA and AJCC stage was observed in colorectal cancer. There were no significant difference in the genotypes and allelic frequencies of the TIMP-2 -418G>C, TIMP-2 303G>A, MMP-2 -735C>T, MMP-2 -1575G>A and MMP-9 -1562C>T in IBD patients compared to healthy controls. In conclusion, the homozygous TIMP-2 -418*G/*G, TIMP-2 303*G/*G, MMP-2 -1575*G/*G and MMP-9 -1562*C/*C genotypes were associated with colorectal cancer, but were not associated with the age, lymph node metastasis, differentiation, PRCEA and AJCC stage in colorectal cancer.